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Resumo:
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A
caracterização dos diferentes subtipos do HIV-1
prevalentes em uma região geográfica, assim como a
compreensão da origem e disseminação desses
subtipos, é essencial para definir estratégias de
prevenção e intervenção nas epidemias
locais de HIV/AIDS. O presente trabalho analisou 895 seqüências
de pol disponíveis no GenBank, visando descrever os principais
subtipos do HIV-1 prevalentes no Brasil, o perfil de resistência
de linhagens não expostas a anti-retrovirais, a prevalência
de assinaturas e epitopos na protease e transcripatse reversa (RT) e
reconstruir a origem e os principais padrões de disseminação
dos subtipos B e C do HIV-1 no Brasil. O subtipo B (65,6%) foi o mais
prevalente, seguido dos subtipos C (14,1%) e F (6,1%). As formas
recombinantes representaram 14,1% das seqüências
analisadas. Foram encontradas oito mutações primárias
na protease que diminuem a susceptibilidade aos inibidores de
protease (PI): L24I, D30N, M46I/L, I54L/V, V82L e I84V. Na RT, foram
identificadas 16 mutações associada a resistência
aos inibidores de transcriptase reversa análogos de
nucleosídeos (NRTI), A62V, D67N/G, T69E/N/S/d, K70R, V75I/L/M,
F77L, V118I, Q151M e M184V, e 18 que conferem resistência aos
inibidores de transcriptase reversa não-análogos de
nucleosídeos (NNRTI), V90I, A98G, L100I, K101E/N/Q, K103N/R,
V106I/L, V108I, E138A/G/K, V179D/T, Y181C e G190A. A transmissão
de linhagens resistentes aos PI, NRTI e NNRTI foi de 1,2%, 1,8% e
2,1%, respectivamente. Quanto à variabilidade genética
de pol, foram identificadas duas possíveis assinaturas, N37K e
R41N, na protease de linhagens do subtipo C do HIV-1, dois epitopos
reconhecidos por células T CD4+ na protease e 18 por células
T CD8+, sendo cinco na protease e 13 na RT. Desses últimos,
KLVDFRELNK, GIPHPAGLK, TVLDVGDAY, NETPGIRYQY, IRYQYNVL e VIYQYMDDL,
são altamente recomendados para a produção de
protótipos vacinais a serem aplicados no Brasil. A entrada do
subtipo B do HIV-1 no Brasil ocorreu no início da década
de 70, pelo Rio de Janeiro e Rio Grande do Sul, a partir dos quais as
linhagens se dispersaram exponencialmente em direção a
outros estados do Nordeste e Centro-Oeste do país. O subtipo
C, por sua vez, entrou no Paraná, em meado da década de
70, e, logo após sua introdução, disseminou
exponencialmente no Sul do país. A aplicação de
análises fillogenéticas de alta resolução,
análises de coalescência e filogeografia permitiu a
caracterização da epidemia do HIV-1 no Brasil, a
re-avaliação de hipóteses e a formulação
de novas teorias sobre a origem e disseminação dos
subtipos B e C no país.
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ABSTRACT
Characterizing the different HIV-1 subtypes prevalent in a geographic region
as well as understanding the origin and dissemination of these subtypes are
essential to define prevention and intervention strategies targeting local
HIV/AIDS epidemics. The present study analyzed 895 pol sequences,
available at GenBank, aiming to describe the main HIV-1 subtypes prevalent in
Brazil, the resistance
profile of naïve lineages, the prevalence of signatures and epitopes in protease
and reverse transcriptase (RT), and reconstruct the origin and the main
dissemination patterns of HIV-1 subtypes B and C in Brazil. The
subtype B (65.6%) was the most prevalent followed by subtypes C (14.1%) and F
(6.1%). The recombinant forms represented 14.1% of the analyzed sequences. At
protease, eight major mutations which reduce the susceptibility to protease
inhibitors (PIs) were found: L24I, D30N, M46I/L, I54L/V, V82L and I84V. At
RT, 16 mutations associated to nucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NRTIs) resistance, A62V, D67N/G, T69E/N/S/d, K70R, V75I/L/M, F77L, V118I,
Q151M and M184V, and 18 mutations that confer resistance to the
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), V90I, A98G, L100I,
K101E/N/Q, K103N/R, V106I/L, V108I, E138A/G/K, V179D/T, Y181C and G190A, were
identified. The transmission of lineages resistant to PIs, NRTIs and NNRTIs
were 1.2%, 1.8% and 2.1%, respectively. Regarding pol genetic variability, we
identified two possible signatures, N37K e R41N, at HIV-1 subtype C protease,
two T CD4+ epitopes and 18 T CD8+ epitopes, of which five were at protease
and 13 at RT. Concerning these last ones, KLVDFRELNK, GIPHPAGLK, TVLDVGDAY,
NETPGIRYQY, IRYQYNVL and VIYQYMDDL are highly recommended to the production of
vaccine prototypes to be applied in Brazil. The HIV- 1 subtype B introduction
in Brazil occurred in the
beginning of 1970s, through Rio de Janeiro and
Rio Grande do Sul, from where the lineages
exponentially spread to Northeastern and Central Brazil.
The subtype C, in turn, entered in Paraná, during mid- 1970s, and, briefly
after its introduction, started to spread exponentially in the South region. The
application of high-resolution phylogenetics, coalescent analysis and
phylogeography, allowed an in-depth characterization of the HIV-1 epidemic in
Brazil,
the reevaluation of hypothesis and the formulation of new insights about the
origin and dissemination of subtypes B and C in the country.
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